Donde nació, comenzó a estudiar teatro ya que como actriz no tenía mucho futuro. Su padre, Marty, abandonó a la familia cuando Katie tenía 8 años.
Comenzó su carrera de actriz con apenas diez meses de edad en la película "Al final de la escalera". Con nueve años, empezó a gravar anuncios de televisión en su ciudad natal.
Dos años más tarde debutó en el cine con "Crooked Hearts; secretos de familia"(1991), donde le dieron su primer beso cinematográfico, y a continuación apareció en el film "Somos los mejores" (1992) y sus dos consecutivas secuelas. Cuando llegó a Dawson crece (1998) ya contaba con diez películas en su currículum.
Katie comenzó a ganar seguidores, sobre todo entre el público adolescente que seguía la serie, y conquistaba a todo el mundo con su característica sonrisa torcida.
Su papel en la serie convirtió a Holmes en una estrella, aunque ya antes había rechazado el papel de "Buffy cazavampiros" por no haber acabado el instituto aún. Además actuó en películas como The Ice Storm, Abandon y Batman Begins, pero no ha logrado el mismo éxito en el cine que en la televisión.
Semanas después de terminar su relación con el actor Chris Klein, Holmes empezó a principios de 2005 una relación altamente publicitada con el actor Tom Cruise, siendo 16 años mayor que ella.
En junio de 2005, dos meses después de su primer encuentro, ella se comprometió en matrimonio con Cruise.
Esta relación convirtió a Holmes en el blanco de la atención de los medios internacionales. Muchos reporteros comentaron negativamente acerca del interés de Holmes, nacida católica, en la religión de Cruise, la Cienciología.
La pareja anuncio que Holmes estaba embarazada en octubre del 2005; el 18 de abril de 2006, Katie trajo al mundo a su bebé, Suri.
El sábado 18 de noviembre Katie y Tom contrajeron matrimonio en un castillo en Italia. La ceremonia fue efectuada por la Iglesia de la Cienciología a la que Tom y Katie pertenecen. Tras eso salieron de luna de miel en un yate camino a las Maldivas.
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